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然而，西线战场传来了夏侯渊战死的消息，曹操为了迅速集结大军前往汉中，不得不从各地抽调兵力，包括从曹仁麾下抽取两万名士兵。
不久后，宛城的守将侯音叛变响应关羽，迫使曹仁分兵前去 ** 。
与此同时，吕常、文聘等人也在几乎同一时间遭遇关羽猛烈攻击，使得曹仁必须再次派遣一部分士兵支援他们。
尽管如此，关羽真正的目标始终是夺取樊城。
意识到这点，关羽立即抓住时机发起攻势。
此时，曹仁仅剩下一万余人的兵力，再加上梅雨季节的大水泛滥，许多坚固的防御工事被毁，失去了作用。
最终，曹仁只能带领剩下的一万余人在城楼上抵抗，但仍坚守了近三个月之久。
恰在此时，于禁与庞德带领七支军队自邺城急速赶往樊城，似乎给曹仁带来了希望的曙光。
然而，事与愿违，这支援军反而加速了樊城的陷落。
原来，关羽早就预判了气候情况，并安排关平做好蓄水准备工作，以至于在于禁和庞德抵达期间，仍连日暴雨倾盆。
关羽早有预备，导致这场援军不仅没能改变局势，反而进一步恶化。
关羽还未攻入樊城，洪水便已汹涌而至，一举冲垮了城防。
正是在这场洪水中，“擒于禁斩庞德”
的壮举得以完成。
然而，在整个事件中最感茫然的莫过于曹仁！
他日夜期盼的援军尚未来得及发挥作用，便全军覆没，这使得樊城守军的士气跌入谷底。
最绝望的时刻，即便是刚毅不屈的曹仁也不免萌生出打开城门，与关羽决一死战的心思，如此虽死犹荣。
幸得满宠及时劝阻，否则曹仁一旦殒命，其对曹操阵营带来的冲击将远超夏侯渊之死，南线战场也会在瞬间彻底崩溃。
于是无论如何都必须坚守，尽管胜算渺茫也绝不言弃。
在满宠的鼓励下，曹仁重新振作，他亲率副将牛金与众士兵并肩作战。
在关羽猛烈的攻势下，他顽强抵抗了一个多月，就连敌人关羽都对此表示惊叹不已。
此时的樊城早已弹尽粮绝，按照常规，在水淹七军之时应该即被攻克。
但即便身处绝境，曹仁仍旧坚不可摧。
最终，他的坚守迎来了转机，徐晃率领援军赶赴战场，成功将关羽击退，吕蒙又趁机偷袭，使得关羽兵败麦城，襄樊之战至此结束。
建安二十五年，曹操去世后，曹丕继承魏王之位，并很快称帝，升任曹仁为车骑将军、陈侯，不久拜为大司马，成为了魏国武将中最高的指挥官。
彼时曹仁已经年逾半百，身体逐渐恶化，尤其是在襄樊之役期间落下的病根更是常常让他彻夜难眠。
新任皇帝曹丕急于确立权威，面对刘备攻荆、夷陵之战爆发之际，孙权向曹丕派遣使者称臣。
尽管曹仁怀疑这只是为了暂时避免进攻，但曹丕却未听取此谏言，沉浸于征服孙权的满足感之中。
后来的事实证明曹仁所料不差。
孙权旋即派陆逊等人修筑工事备战，显然要拒绝“大魏吴王”
的称号。
曹丕大怒，亲自下令南征孙权，并命曹仁为统帅攻打濡须口。
然而此战对东吴而言早已准备，而对曹魏则显得突然被动，因此进展缓慢，几无成效。
曹丕的主力部队也被徐盛设下的“百里疑城”
