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崇祯帝即位之初，政权被阉党把持，当时的内阁辅政大臣如黄立极、施凤来、张瑞图、李国普等人，要么谄附魏忠贤而上位，要么得到其奥援。
崇祯帝深知魏忠贤阉党势力的危害，决定铲除以巩固政权。即位之初，他不动声色，表面尊重魏忠贤及其党羽以稳定局势，暗中观察并收集罪证。
天启七年（1627 年）十月以来，大臣陆澄源、钱嘉征等人陆续向魏忠贤发起弹劾，列举了魏忠贤的十条罪状。魏忠贤得知后，在朱由检面前哭诉，朱由检命内侍当庭朗读钱嘉征的奏状，让魏忠贤跪着聆听，魏忠贤十分恐慌。
之后，魏忠贤以生病为由，请求辞职，朱由检批准他回家养病。其后，朱由检将魏忠贤贬谪至凤阳（今安徽滁州附近），又以其身边多有身带兵刃的亡命之徒、疑其有反叛之心为由，将其逮捕至京，魏忠贤得知后，自缢而死。朱由检又逮捕其党羽，或处以死刑，或发配充军，铲除了阉党势力。
崇祯元年（1628 年），崇祯帝举行枚卜大典，增补了钱龙锡、杨景辰、来宗道、李标、周道登和刘鸿训六位内阁大学士。其中李标、钱龙锡和刘鸿训算是清流人物。后来，随着阉党势力清除，原内阁成员如施凤来、张瑞图、李国普、来宗道、杨景辰、周道登等人先后去职。李标曾担任首辅，后韩爌复出，李标主动谦退。韩爌是明末政坛重要人物，四朝元老，三朝辅臣，两度出任首辅。
崇祯帝在位期间，面临内忧外患的严峻局势。为了迎击后金，崇祯元年（1628 年），朱由检将袁崇焕任命为兵部尚书兼右副都御史，命他率兵前往辽东前线，抗击后金。
崇祯二年（1629 年）十月，后金大汗皇太极南下进犯，兵临北京城下，朱由检命袁崇焕率兵回防，守卫京师。但不久，大臣温体仁上书弹劾袁崇焕通敌，朱由检信以为真，再次召见袁崇焕，责问他擅杀毛云龙、战事不利等事，命锦衣卫将他逮捕，其后又判处袁崇焕死刑。
崇祯年间，由于小冰河期发展至高峰，导致干旱、蝗灾频繁，粮食歉收，造成了“民穷财尽”的局面。
西北地区和中原受灾尤为严重，百姓流离失所，社会矛盾日益激化，叛军四起。朱由检曾采取多种措施试图缓解旱灾，崇祯三年（1630 年）四月，因天久大旱，朱由检搬至文华殿居住吃斋，并命百官修身反省。
崇祯七年（1634 年），减免了登州（今山东蓬莱）和莱州（今山东莱州）两个受灾地区的欠缴赋税，又向陕西、山西发放钱币，赈济灾民。此外，朱由检还多次在宫中祈雨，但他的措施未能改变全国多年灾荒的颓势。
据史料记载，崇祯年间，江南地区的赋税增加了三成，而北方灾区的赋税更是翻倍。另一方面，朱由检削减了宫廷的开支，甚至连自己的用度也尽量节省。然而，这些努力对于庞大的军费开支来说只是杯水车薪。
朱由检多次调整部署。他曾大力支持孙传庭组建新军，期望能一举平定农民起义。孙传庭在陕西练兵，一度取得了显着的战果，多次击败李自成的部队。但由于朝廷催战，孙传庭仓促出兵，最终兵败身亡。
在朱由检可谓是举棋不定。他先是重用袁崇焕，给予其极大的权力和信任。袁崇焕曾许下“五年平辽”的豪言壮语，但却因擅杀毛文龙等事引发争议。当后金兵临北京城下时，袁崇焕又被怀疑通敌，最终被朱由检处死。此后，朱由检又相继任用洪承畴、杨嗣昌等将领，但都未能彻底解决边患和内乱。
在处理与大臣的关系上，朱由检时常表现出急躁和多疑。当周延儒提出一些应对策略时，朱由检一开始大力支持，但一旦策略未能取得立竿见影的效果，便对周延儒心生不满。
崇祯十年（1637 年），皇太极派清军入侵。卢象升曾立战功，如活捉高迎祥等。朝廷内部主战与主和分歧大，卢象升虽名义总督天下兵马，实际仅指挥 1 万兵马，友军不配合，朝廷支援也不力。
1638 年 12 月中旬，卢象升在巨鹿蒿水桥被清军包围。他亲自率亲兵以大炮、弓箭与清军死战，弹尽箭绝后，拒绝突围建议，拿起长剑冲入敌阵，格杀 20 夺名清军后，率 20 余人冲向清军军阵，最终壮烈殉国，年仅 39 岁。卢象升之死使明朝北方防线削弱，加速了明朝衰落。
崇祯十三年，张献忠在谷城再度揭竿而起。此前，张献忠曾接受明朝招抚，毅然决定重新起兵。他振臂一呼，无数饱受苦难的百姓纷纷响应，其势力如燎原之火般迅速扩大。
得知张献忠起兵后，崇祯皇帝朱由检心急如焚，急忙调兵遣将前去围剿。然而，此时的官军早已失去了往日的锐气。连年征战让他们疲惫不堪，军饷时常拖欠，待遇极差，士气极度低落。面对张献忠的军队，他们虽人数众多，却难以形成有效的围剿。
崇祯十四年，李自成率领农民军气势如虹地攻破了洛阳。洛阳城中的福王朱常洵，这位过着奢华生活的藩王被李自成处死。福王的财富堆积如山，李自成的军队获得了大量的粮草和巨额财富。这一胜利犹如一剂强心针，让李自成的实力大增。
福王的奢靡与百姓的困苦形成了鲜明对比，李自成此举大快人心，也吸引了更多走投无路的百姓加入他的起义队伍。有了充足的粮草和财富，李自成的农民军如虎添翼，成为了明朝统治的巨大威胁。
崇祯十五年，松锦之战拉开帷幕。洪承畴率领的明军主力在这场惨烈的战役中全军覆没。这场战役对明朝来说是致命的打击。
松锦之战中，明朝在战略决策上出现了重大失误。各部队之间配合不力；后勤补给困难重重，士兵们常常饿着肚子打仗。而清军则士气高昂，战斗力强大。最终，明军在这场战役中一败涂地，更加陷入了绝境。
1644年，李自成率领的农民起义军势力强大，直逼北京。崇祯十七年三月十八日，起义军攻入城中，崇祯在宫中撞钟召集群臣，但无一人上朝，他明白自己已走投无路。
于是，崇祯穿上蓝色道袍，命皇后与嫔妃自尽。他带着司礼监秉笔太监王承恩登上紫禁城后的煤山（今北京景山），在一棵歪脖子树上悬绫自尽，享年34岁。王承恩随后也在对面一棵海棠树上自缢殉主。
据《明史》记载，在崇祯的怀中夹有遗诏，上书：“朕死，无面目见祖宗，自去冠冕，以发覆面。任贼分裂，勿伤百姓一人。”
崇祯的遗体被起义军找到后，由昌平州吏赵一桂主持丧仪。赵一桂东拼西凑，最后以募捐来的二百二十六两白银，将崇祯与皇后周氏的遗体一起葬入皇贵妃田氏的陵寝。
清朝建立后，打着为崇祯帝报仇的旗号入关，为收买人心，将田妃墓改名为“思陵”，并于顺治元年（1644年）五月，下旨以礼改葬崇祯皇帝，并开始营建思陵地上建筑。
在顺治帝的命令下，思陵地上建筑的修建才勉强完成，不过“明楼、享殿之制未大备”。顺治十六年（1659年），对思陵进行了再次修缮，将崇祯皇帝重新入葬，并改谥为“庄烈愍皇帝”。
朱由检在位 17 年，他将亡国归因于“诸臣误朕”。后世学者多对朱由检的勤于政事和勤俭节约进行了肯定。
