《马关条约》签订后，张之洞于4月26日向清廷上奏，建议废约，主张“惟有乞援强国一策”。5月20日，清廷下令唐景崧离职，并要求台湾的官员逐步撤回内地。张之洞认为此时应依靠台湾民众进行抵抗，并建议停止无谓的兵力消耗，禁止银钱运出，以充实军需。然而，随着唐景崧的撤离，台湾民众的抵抗变得越来越艰难。
6月3日，日军攻陷基隆港。5日，张之洞仍试图鼓励唐景崧激励士兵和民众坚守台北府，并建议他亲自率领一支精锐部队，灵活应对战局。然而，唐景崧未能履行责任，于7日逃离台湾。最终，只有刘永福留在台湾领导军民继续抵抗，但因缺乏足够的军饷和武器，最终于10月19日战败撤退至厦门。
六、参与变法
在甲午战争之后，张之洞积极参与了变法图强的运动。尽管他在甲午战争期间未能有效支援前线，但在战后，他上书朝廷呼吁总结失败的教训，并提出变法图治的主张。维新派首领康有为在《公车上书》中称张之洞“有天下之望”，表明了维新派对他寄予的厚望。张之洞也确实与维新派有过一些合作，如资助康有为组织的强学会，并支持《时务报》的创办，这些都反映了他对变法的认同和支持。
然而，张之洞在支持维新运动的同时，也表现出了一定的保守倾向。他虽然最初支持康有为的强学会，但在看到慈禧太后采取行动关闭北京的强学会后，他以学术分歧为由退出了上海强学会，并停止了捐款。此外，他对《时务报》上关于争取民权的文章表示不满，并授意他人撰文反驳，这表明他在某些关键问题上与维新派存在分歧。
张之洞对湖南维新运动的态度亦是如此。当陈宝箴担任湖南巡抚后，湖南掀起了一场维新运动，其中包括办厂、改革教育等举措，这些措施得到了张之洞的认可和支持。然而，当《湘学报》刊载了关于孔子改制和提倡民权的文章时，张之洞立即表示反对，并采取措施停止了该报在湖北的发行。这表明张之洞虽然支持改革，但在触及到根本的政治体制和意识形态问题时，他倾向于保守立场。
光绪二十四年（1898年），张之洞出版了《劝学篇》。这本书受到了守旧派的赞赏，但遭到了维新派的激烈批评。《劝学篇》中的观点被认为是维护封建秩序和忠君思想的，与维新派提倡的变革思想相冲突。张之洞在这本书中强调了“中体西用”的思想，主张在保留传统儒家文化的基础上吸收西方科技和教育，这在一定程度上反映了他对变法的理解和定位。
在戊戌变法期间，张之洞与维新派的关系更为复杂。他曾经让陈宝箴推荐杨锐和刘光第，这两人后来成为变法的关键人物。然而，当慈禧太后发动政变，戊戌变法失败后，张之洞虽然试图挽救他的门生杨锐，但未能成功。
七、镇压起义
光绪二十六年（1900年），中国北方爆发了义和团运动。这一运动以反帝爱国为口号，席卷了华北地区，对外国势力及其在华利益构成了威胁。面对这一局势，张之洞的态度是坚决镇压。他采取了一系列措施，包括镇压湖北天门县、荆州府等地的人民焚烧教堂和医院的行为，并会同沿江各省上奏朝廷，请求强力剿灭所谓的“邪匪”，同时采取措施安抚外国使馆，并向各国表达歉意。
为了保护英国在长江流域的利益，英国与张之洞、刘坤一等地方实力派达成协议，签订了《东南互保章程》。根据这一章程，上海租界由各国共同保护，而长江及苏杭地区的外国商人、传教士及其财产，则由南洋大臣刘坤一和两湖总督张之洞负责保护。这一协议得到了李鸿章、许应骙和袁世凯的支持，他们也加入到了“东南互保”的行列中。
同年7月，张之洞在武汉逮捕并杀害了自立军首领唐才常等20余人。戊戌变法失败后，唐才常等人试图通过组织自立军在安徽、湖北、湖南等地发起起义，建立君主立宪的“新自立国”，并试图恢复光绪帝的统治。他们甚至希望通过日本来劝说张之洞，支持他建立“东南自立之国”。面对这样的局面，张之洞在慈禧太后尚未失去对清廷中枢控制的情况下，选择了抓捕并处决唐才常等人。
在处理自立军事件后，张之洞注意到在上海张园举行的国会中有许多着名士绅、学者以及留学生参与。为了分化瓦解这些革命力量，张之洞起草了一份《劝戒上海国会及出洋留学生文》，文中列举了自立军与康党之间的关联，并劝诫参会的士绅、学者以及留日学生。这份文件意图将革命力量与康有为、梁启超等人的思想划上等号，从而削弱他们的影响力。
然而，留日学生对这份文件反应强烈，他们推选沈翔云撰写了一封公开信《复张之洞》，对张之洞的观点进行了批驳。沈翔云在信中指出，西方资本主义国家的民主制度是普遍认可的原则，并不是康、梁等人的邪说。他质问张之洞为何会认为外国领事、传教士等人的利益应优先于中国，这表明了张之洞在处理此事时的立场问题。据说张之洞看完这封信后感到非常尴尬，随后指示两湖、经心、江汉三书院的学生撰写反驳文章，以回应留学生的批评。
八、倡议新政
光绪二十七年（1901年），在经历了八国联军侵华战争之后，清廷被迫开始考虑“变通政治”。同年3月，清廷成立了督办政务处，并邀请湖广总督张之洞和两江总督刘坤一“遥为参预”。在接下来的几个月里，张之洞与刘坤一联名提交了三道奏折，即着名的“江楚会奏变法三折”。
第一道奏折《变通政治人才为先遵旨筹议折》主要围绕教育改革和科举制度的变革展开。张之洞和刘坤一建议设立文武学堂，改革文科考试内容，停止武科考试，并鼓励留学生出国深造。这些建议旨在提高教育质量和培养新型人才，以适应现代社会的需求。
第二道奏折《遵旨筹议变法谨拟整顿中法十二条折》则侧重于整顿内部政策。在这份奏折中，张之洞和刘坤一提出了包括崇节俭、打破常规用人机制、停止卖官鬻爵、提高官员薪酬、改革吏治、简化法律程序等一系列措施。他们还特别提到，当前民情已经不同于三十年前，人们羡慕外国的富裕和强大，而对本国的贫困和官军的懦弱感到不满。此外，海关的公正运作和租界的良好管理也使得民众对清朝腐败的官僚体系更加不满。这些观察反映了帝国主义入侵对中国的深刻影响，以及民众对清政府腐败程度的深切厌恶。
第三道奏折《遵旨筹议变法谨拟采用西法十一条折》则着重于采用西方的先进做法。张之洞和刘坤一建议派遣更多人员赴海外考察学习，推广现代军事训练方法，发展农业和工业，制定矿业、铁路、商业等相关法律法规，使用银元作为货币单位，实施印花税制度，普及邮政服务，官方经营鸦片贸易，并增加翻译西方书籍的数量。张之洞特别强调，他们所提议的改革措施与康有为等维新派的主张有着本质的不同，不会导致国家混乱。
然而，随着资产阶级革命派的势力逐渐壮大，清廷在光绪三十一年（1905年）开始考虑“预备立宪”，并派出五大臣出洋考察各国宪政。第二年，清廷宣布进行官制改革，并编纂宪法大纲。对于“预备立宪”，张之洞最初的态度是谨慎的。当五大臣考察归来征求他的意见时，他在回复电报中表示，立宪是一项重大的事情，如果将来奉旨要求各省讨论，他会尽力提供自己的见解，但在当时情况下，他不敢轻易发表意见。
张之洞对于官制改革的态度更是明确反对。他认为，如果实施官制改革，将会立刻引发全国性的动荡。在他看来，这关乎清朝两百多年的传统制度和二十一个省份的治理，不应草率行事。
九、中枢重臣
清廷在光绪三十三年（1907年）通过官制改革，旨在加强中央皇权，削弱地方督抚的权力。在这个背景下，清廷决定将当时最有权势的地方督抚袁世凯和张之洞调往北京。同年六月十八日，张之洞被授予体仁阁大学士的职位，一个月后，即七月二十七日，又被任命为军机大臣，成为清廷中枢的重要人物。
张之洞在中枢任职期间，正值光绪帝和慈禧太后相继去世的关键时刻。光绪三十四年（1908年）10月，光绪帝和慈禧太后相继离世，年仅三岁的溥仪继位，年号改为宣统。醇亲王载沣以摄政王的身份临朝听政，满族亲贵趁机集中权力，排挤汉族官员。袁世凯作为当时权倾一时的汉族大官僚，加之戊戌变法时曾出卖光绪帝，因而遭到载沣等皇族亲贵的忌恨。
面对满族亲贵对袁世凯的排挤，张之洞表现出了不同的态度。当载沣等人密谋暗杀袁世凯时，张之洞明确表示反对，认为在这种国家动荡不安的时期，不应该轻易诛杀大臣，尤其是像袁世凯这样有影响力的重臣。张之洞的这一立场，体现了他在复杂的政治局势面前的审慎态度。
然而，尽管张之洞反对诛杀袁世凯，清廷最终还是采取了其他手段来削弱袁世凯的权力。宣统元年（1909年）正月，清廷以袁世凯患“足疾”为由，让他返回河南休养。这一举动实际上是对袁世凯权力的剥夺，也是满族亲贵加强自身权力的一部分。
与此同时，张之洞的身体状况也日益恶化。宣统元年（1909年）六月，张之洞病重。八月二十一日（1909年10月4日），他向清廷请求辞去所有职务，并于同日在位于北京西城区什刹海湖畔白米斜街11号院的寓所中去世。两天后，即八月二十三日（10月6日），清廷追赠他“文襄”的谥号，以表彰他在政治和改革事业中的贡献。
