一、奇将诞生
足利尊氏一族本是河内源氏义家流嫡系子孙，自北条氏得到镰仓幕府执权之职后，足利氏备受屈辱。传说足利氏先祖足利义家曾有遗书，希望自己的第七代孙取得天下，以雪屈辱之恨。然而，到了第七代孙足利家时（即尊氏的祖父）之时，未能实现先祖遗言。一天，家时祈求八幡菩萨，愿他的三代子孙中能有人实现先祖的遗愿，然后，含恨剖腹自杀。
嘉元三年（1305年），足利高氏出生，他是足利贞氏的次子，初名高氏，幼名又太郎。母亲是上杉清子，同母弟是足利直义（初名高国）。关于足利尊氏的出生地，有两种说法：一种是丹波国八田乡梅迫（现京都府绫部市梅迫町），被称为“尊氏诞生之井户”；另一种是镰仓。据《难太平记》记载，尊氏出生时出现奇瑞，即在新生儿初次洗澡的时候，飞来两只青鹪，一只停在尊氏的左肩，一只停在勺柄，预示着他未来的非凡命运。
由于兄长左马助高义的夭折，虽然是庶出之身，足利高氏最终成为嫡子。元应元年（1319年）十月，十五岁的高氏叙任从五位下治部大辅，这是他人生中的一个重要转折点。元应二年（1320年）九月，他辞去治部大辅的职务，此后被称为前治部大辅。不久，他迎娶了北条氏一门赤桥久时的女儿赤桥登子，而赤桥登子正是镰仓幕府最后的执权北条守时的妹妹。
二、出仕镰仓
镰仓幕府末期，政治局势动荡不安。北条高时担任执权，而政治实权由内管领长崎高资掌握。长崎高资的专断妄为使得政治混乱，御家人的不满日益高涨。与此同时，朝廷在13世纪中叶以后，皇统分裂为持明院统和大觉寺统两统，围绕皇位的继承产生了激烈的对立。镰仓幕府为了解决这个问题，采用了两统交替即位的方式，但两统的对立依然存在。
文保二年（1318年），大觉寺统的后醍醐天皇即位。后醍醐天皇趁着父亲后宇多法皇停止院政的时机，计划改革政治，设立记录所，起用人才，开始亲政。关于皇位的继承，被决定为在天皇之后是兄长后二条的皇子邦良亲王，接着是持明院统的量仁亲王（光严天皇）。两派各自出谋划策，推动幕府催促后醍醐天皇尽早退位。后醍醐天皇在这样的形势中，为了安定自身的皇位，也为了实现以天皇为中心的政治理想，同时受到多年来学习的宋代儒学的名分思想的影响，痛感必须打倒镰仓幕府，于是和近臣们密议讨幕的计划。此计划在正中元年（1324年）被发现，在幕府的干预下失败，史称“正中之变”。此后，后醍醐天皇打倒幕府的意志并未动摇，继续拉拢奈良和睿山的僧兵等，积极准备讨幕的工作。
元弘元年（1331年），天皇等人的预谋再次被幕府察觉。以日野俊基为首，文观、圆观、忠圆等主谋者被抓。后醍醐天皇在同年八月逃到大和的笠置举兵。以河内的楠木正成在赤坂城举兵，各地出现相继举兵的情况。接到天皇举兵的通知的幕府，于九月二日下令出兵镇压，幕府军从五日到七日离开镰仓出发。足利尊氏在九月五日失去父亲足利贞氏，佛事尚未结束就接到动员令。一般认为此事在尊氏的心中深深地刻上了对北条氏的憎恶。不久，北条大军将后醍醐天皇的藏身处笠置城攻陷，天皇被抓，神器也被幕府交付给由幕府拥立的光严天皇（量仁亲王）。足利尊氏等西上军于十一月返回镰仓。
元弘二年（1332年）三月，后醍醐天皇被流放于隐岐，事件的主谋们也受到处分，元弘之乱到此结束。然而同年末，赤坂城落城时消失踪影的楠木正成在千早城，后醍醐天皇的皇子护良亲王在吉野，相继举兵。进入元弘三年（1333年），播磨的赤松则村举兵，倒幕势力在各地再次蜂起。后醍醐天皇在闰二月逃出隐岐，被伯耆的名和长年迎接到船上山，向各地的武士下达纶旨，呼吁讨伐幕府。幕府得报，决定派遣大军，任命北条一门的名越高家、足利尊氏为大将使之上洛。
三、反戈倒幕
足利尊氏遵从镰仓幕府的要求，写下没有异心的起请文，以其妻赤桥登子、四岁的嫡子千寿王（足利义诠）为人质。三月二十七日，尽管心中对北条氏的专横跋扈充满不满，足利尊氏还是带领一族及被官以下三千余骑离开了镰仓。这次出征表面上是为了镇压后醍醐天皇的反叛，但实际上，足利尊氏已经在心中萌生了背叛幕府的念头。
在途中的三河国，足利尊氏向同族的吉良贞义咨询举兵之事。吉良贞义认为，此时讨幕已经算很晚，但仍劝说足利尊氏背叛幕府。这一建议坚定了尊氏的决心。随后，在近江国的镜之驿，细川和氏和上杉重能向足利尊氏宣读了后醍醐天皇下达的纶旨，催促他举兵。这一纶旨无疑为尊氏的反叛提供了合法性和道德支持。
四月十六日，足利尊氏进京后，为了作好举兵的周全准备，开始等待时机。《太平记》记载，足利尊氏到达京都的次日，便派遣使者到伯耆向后醍醐天皇表明归顺，要求天皇下赐讨伐朝敌的纶旨。二十二日，他秘密向上野国的同族岩松经家送出追讨北条氏的内书，催促举兵。这一系列行动表明，足利尊氏已经做好了全面反叛的准备。
四月二十七日，根据六波罗探题的军议，足利尊氏出京向山阴道的伯耆进发。当天，山阳道的大将名越高家与赤松则村交战，不幸败死。这一消息极大地鼓舞了足利尊氏的士气，使他更加坚定了反叛的决心。于是，足利尊氏终于下定决心，进入丹波国筱村着阵。同日，他向陆奥的结城宗弘、信浓的小笠原贞宗、石见的益田、岛津周防五郎三郎、野介高太郎等各地武士发出军势催促状，通过敕命呼吁合作，要求他们成为协助后醍醐天皇的伙伴。二十九日，他又向大友贞宗、阿苏惟时、岛津贞久等九州豪族发出密书，要求合作。
关于足利尊氏的举兵日期，传统说法是四月二十九日。当天，足利尊氏在筱村八幡宫的社前旗扬，在同社献上愿文进行祈祷。这一说法的依据是筱村八幡宫存在足利尊氏的元弘三年（1333年）四月二十九日付愿文。然而，现代学者今枝爱真对愿文进行了详细的调查研究，确定这是一份后世的伪作。
四、进取京都
足利尊氏举兵后，经过一段时间的准备，于五月七日大举攻进京都。在此之前，六波罗军虽然一度抵挡住了赤松军的攻势，但在足利尊氏的强大军力面前，最终失守，六波罗府彻底失陷。足利尊氏迅速在六波罗府设立奉行所，维持京都的治安，确保城市的稳定。这一行动不仅展示了他卓越的军事指挥能力，也表明了他作为新势力的领导地位。各国的武士纷纷加入足利尊氏的麾下，足利尊氏逐渐取代了六波罗探题，成为新的政治中心。
与此同时，关东地区也发生了重大变化。上野的新田义贞在五月八日举兵，二十一天后，即五月二十一日，攻进了镰仓。翌日，经过激战，镰仓终于失陷，北条高时以下的幕府高层纷纷自杀，镰仓幕府宣告灭亡。此前，足利尊氏的嫡子千寿王（足利义诠）已经逃出镰仓，于五月九日在武藏国与新田义贞汇合，参与了进攻镰仓的战斗。《太平记》记载，由于千寿王的加入，讨幕军的人数逐渐增加，士气大振。《梅松论》则指出，镰仓陷落后，从属新田义贞的武士并不比千寿王旗下的多。事实上，根据常陆的武士大冢员成的申状，大冢员成在镰仓战役中，“承及若御料（千寿王）御座之由，御方驰参”，在新田义贞旗下作战，此后在六月一日对千寿王的居所二阶堂的后山的阵屋勤仕。这些记录表明，足利氏的动向对武士们的去留产生了重大影响。
应永三十三年（1426年）七月的岩松满长代官申状记载，北条氏追伐之事是由足利尊氏下赐御教书，指定岩松经家和新田义贞为两大将。新田义贞的举兵不仅仅是出于个人意愿，还有足利尊氏的劝诱。新田义贞之所以能够迅速集结大军，很大程度上得益于足利尊氏对武士的号召力。足利尊氏的声望和影响力，不仅帮助他成功推翻了镰仓幕府，也为他日后建立室町幕府奠定了坚实的基础。
足利尊氏占据京都后，立即采取了一系列措施来巩固自己的统治。他派遣细川和氏兄弟东下，收拾北条氏灭亡后的混乱局面，同时控制镰仓。这一举措不仅有效地稳定了关东地区的局势，还进一步增强了足利尊氏的权威。然而，足利尊氏的举兵也导致了庶长子竹若的牺牲。竹若得知父亲的举兵后，与叔父密严院别当觉遍、加子基氏之子等人秘密上洛，但在途中的骏河国被幕府使者发现，遭到杀害。
五、建武新政
光严天皇在镰仓幕府灭亡时被废。元弘三年（1333年）六月五日，后醍醐天皇归还京都，标志着建武新政的开始。足利尊氏在同日被允许内升殿并担任镇守府将军，十二日叙任从四位下左兵卫督，其弟足利直义也成为左马头。八月五日，足利尊氏升叙从三位兼武藏守，并得到天皇下赐偏讳，将“高”字改为“尊”字。当时，作为对打倒幕府有功的将士的赏赐，足利尊氏与足利直义分别得到了三十所、十五所的所领、所职。建武元年（1334年）正月初五日，足利尊氏叙正三位。九月十四日，拜为参议。
后醍醐天皇在建武新政之初，恢复了记录所审议重要政务，设立了恩赏方和杂诉决断所，分别处理赏赐问题和所领诉讼。这些机关的职员，除了在杂诉决断所半数左右为武士之外，大部分是公家。在记录所和恩赏方的武士只有楠木正成、名和长年等少数几人。尽管足利尊氏被赐予极高的官位，但他并没有处于政治中枢。相当于统辖武士和警备皇宫的武士所头人的地位被给予了新田义贞的一族。足利氏方面，仅有被官高师直、上杉宪房担任杂诉决断所的职员。
新政府在地方并设国司与守护，由对打倒幕府有功绩的公家和武士担任。足利尊氏成为武藏的国司守护兼上总的守护。北畠显家与足利尊氏被任命为武藏守的同日成为陆奥守，十月奉义良亲王（后村上天皇）陆奥下向，相当于奥羽两国的行政，负责牵制足利尊氏在关东的势力，与足利尊氏方对抗。十一月，足利直义也受到相模守的任命，十二月，奉成义亲王下向镰仓，成功将关东十国置于管辖之下，于是足利氏在关东的地位越发巩固。
后醍醐天皇在推行建武新政时出现诸多失误。在赏赐方面，他未能满足武士们的期望，导致武士对新政越来越失望。希望复兴武家政治的武士越来越多，而足利尊氏成为了这些武士的希望寄托所在。在这种形势下，公家与武家之间产生了激烈的对抗。足利尊氏与对足利尊氏抱有警戒心的护良亲王的对立表面化。护良亲王策划袭击足利尊氏，但因足利尊氏用强大的兵力守卫自身，护良亲王的计划未能成功。
建武元年（1334年）十月，足利尊氏对后醍醐天皇施加强大压力，迫使后醍醐天皇向足利尊氏屈服，下令捉拿护良亲王。
六、反叛朝廷
建武二年（1335年）七月，北条高时的遗子北条时行在关东举兵，对建武新政不满的近国武士们迅速聚集，形成了极大的势力。北条时行带领大军迫近镰仓，足利直义迎击，但战败，之后他杀死了幽闭中的护良亲王，并奉成良亲王西走。足利尊氏接报后，向朝廷请求让自己东下讨伐北条时行，并要求担任征夷大将军，管领东国，但未得到敕许。结果，成良亲王被任命为征夷大将军，足利尊氏仅被任命为征东将军。足利尊氏在没有得到朝廷准许的情况下，于八月二日离京，在三河国与足利直义的势力合流，击破各地叛军，陆续前进，十九日收复镰仓。此即中先代之乱。
